“诸葛探案”栏目带您拨开疾病迷雾，追寻医学真相！诸葛亮是襄阳厚重历史文化中最亮眼的角色。在襄阳市中心医院，也有这么一群医学界“诸葛亮”，面对疑难病例，任何蛛丝马迹都逃不过他们的法眼，他们在运筹帷幄中为患者量身定制最佳治疗方案。让我们共同见证“诸葛亮们”是如何创造了一个个生命奇迹的吧！
马女士是一名肿瘤患者，2018年确诊晚期肺癌后，在襄阳市中心医院胸部肿瘤三病区接受了规范、系统的治疗，病程已经持续4年有余。一直以来生活质量很高的她，近期却被一个烦恼始终困扰着，那就是她突然“发福”了！肚子莫名其妙的越来越大、腿也越来越粗。心怀警惕的马女士自觉近期也没有暴饮暴食，不应该是变胖了，想着会不会是和自己的肿瘤疾病有关？于是她来到了这些年一直陪伴着她的襄阳市中心医院胸部肿瘤三病区寻找答案。
不遗余力补蛋白 奈何却像无底洞
马女士入住胸部肿瘤三病区后，接受了细致的检查。医生发现她所谓的“肚子变大、腿变粗”，其实是水肿。果不其然，血检提示她的白蛋白只有19g/L（正常值约为40～55g/L，已经低于正常值下限的一半），CT也提示腹盆腔广泛的皮下水肿，部分小肠管壁增厚。详细询问病史得知，马女士在3个月前因重度恶心、食量减少就诊于消化内科，同样也是由于白蛋白低，她接受了胃镜检查，结果提示慢性萎缩性胃炎。补充白蛋白后以及对症处理后，马女士症状好转出院。因此，胸部肿瘤三科在排除了马女士肿瘤、肾脏、肝硬化等常见病因后，继续予以输注白蛋白、利尿以及营养支持等治疗。本以为输白蛋白后，症状会减轻、白蛋白会恢复，但是，结果却并没有好转。经过大量补充蛋白后，患者还是有明显水肿、持续的低蛋白血症。这就奇怪了，为何这次马女士的白蛋白像个无底洞一样，怎么都补不上来了呢？
结合病史齐分析，罕见病因不能弃
为了快速找到病因，解除患者痛苦，襄阳市中心医院胸部肿瘤三病区副主任孙志华迅速组织团队进行了病例讨论，科内医师们积极表达了自己的想法，做出了以下判断：首先就是白蛋白合成不足，这类病因如肝硬化、重症肝炎等已通过相关检查排除；其次就是白蛋白丢失，如肾病综合征、溃疡性结肠炎、严重烧伤和急性大失血等，这类病因有待进一步排除；然后是白蛋白消耗增加，如外科手术和创伤、严重结核、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤等，马女士虽然患有肿瘤，但是肿瘤病况基本稳定，一般不会如此影响白蛋白含量，而且马女士目前食欲尚可，且每日白蛋白补充足量。在排除了常见的低蛋白血症病因后，各种判断纷纷指向了一个结果，那就是白蛋白丢失过多。患者多次检测提示尿蛋白为阴性，所以最终考虑白蛋白从消化道丢失可能性最大。马女士进一步完善了肠镜检查，结果提示大肠未见器质性病变。那么，问题究竟出在哪里？孙志华带领整个团队继续对患者肿瘤诊治病史进行剖析，了解到2019年马女士在接受治疗1年后出现过一次病情进展，意味着当时的治疗已经耐药了，于是予以更换了免疫治疗药物：帕博利珠单抗联合化疗继续抗肿瘤治疗，后来根据患者病情的变化，陆续也联合过其他药物治疗，但是帕博利珠单抗，这个免疫药物却持续使用了2年余。帕博利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可结合并阻断位于淋巴细胞上的PD-1。这种受体是一种免疫检查点，能防止免疫系统攻击人体自身组织。许多癌症会产生与PD-1结合的蛋白质，从而产生免疫逃避作用。抑制淋巴细胞上的PD-1可防止这种情况，从而使免疫系统杀灭癌细胞，然而同样的机制也使得正常细胞也会受到免疫系统攻击，故该类药物具有导致自体免疫系统疾病的副作用。肿瘤治疗经验丰富的孙志华指出，鉴于该患者接受免疫治疗已超过2年，且排除了其他常见的蛋白丢失性原因，目前诊断高度怀疑免疫相关性的蛋白丢失性胃肠病（Immune-related protein-losing enteropathy）。
秒药解开千里雾，名医点破一天云
免疫相关性蛋白丢失性胃肠病，相对于免疫性皮肤病、免疫性肺炎以及心肌炎等副反应来说，的确是非常罕见的不良反应，目前全世界仅韩国首尔大学医院报道过1例[1]。孙志华主任团队参考了许多相关文献以及结合其他免疫相关副反应的治疗经验，与患者沟通以后，予以大剂量激素治疗。最终功夫不负有心人，马女士接受治疗后，白蛋白含量迅速回升，水肿症状也迅速消退，看着自己的肚子、大腿都恢复正常，马女士露出了久违的笑容。
专家说
孙志华介绍，从2006 年首次抗PD-1单抗的临床试验开展，到2014年美国食品药品监督局批准第一批抗PD-1单抗(帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）进行临床治疗，肿瘤的治疗正式从化疗、靶向治疗进入了免疫治疗时代。从2018 年第一个PD-1单抗（纳武利尤单抗）在国内获批上市，至2022年，已经有十余种PD-1或PD-L1 单抗获得国家批准，适应证涵盖了多个瘤种，包括肺癌、黑色素瘤、肝癌、食管癌、胃癌、微卫星不稳定型结直肠癌、淋巴瘤、鼻咽癌、头颈部鳞癌、胸膜间皮瘤等。免疫治疗让许多肿瘤患者受益。但是和其他抗癌药一样，PD-1/PD-L1免疫治疗药也有各种副作用和不良反应。随着PD-1/PD-L1免疫治疗药在临床应用的时间越来越长，这类抗癌药的副作用和不良反应也越来越明确。理论上来讲，只要身体中存在免疫细胞的地方，都可以出现免疫治疗副反应，如果在接受免疫治疗的过程中出现相关反应而未及时发现，并且继续免疫治疗，极有可能将免疫损伤无限放大从而引起致命的副反应。总之，免疫治疗相关副反应种类繁多，表现多样，覆盖广泛。早发现、早治疗是降低严重后果的重要举措。
参考文献
1.Seo YoungL,Min HwanK,Mi Jang,et al.A man with recurrent hypovolemic shock on anti-programmed cell death protein 1 treatment:Immune-related protein-losing enteropathy.European Journal of Cancer,104(2018)104-107
专家简介
孙志华，主任医师，医学博士，硕士研究生导师，肿瘤科副主任，襄阳市高层次卫生人才，全面负责胸部肿瘤三病区的医疗行政工作。担任湖北省临床肿瘤学会脑转移专委会副主任委员、湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗委员会常委、湖北省抗癌协会食管癌专业委员会常委、湖北省临床肿瘤学会肉瘤专委会常委、湖北省临床肿瘤学会肿瘤微环境专委会常委、湖北省医学生物免疫学会青委会常委、湖北省医疗器械与药物平价学会委员。从事肿瘤临床教研工作30年，对肿瘤科常见病、多发病及疑难病特别是胸部恶性肿瘤、泌尿系肿瘤和软组织肿瘤的诊治有丰富的临床经验。曾在中国科学院肿瘤医院进修和哈佛医学院研修，在新加坡接受医院精细化管理培训。专业方向为胸部肿瘤如肺癌、食管癌、胸腺恶性肿瘤放化疗，擅长实体肿瘤的放射治疗：三维适形放射治疗（3D-CRT）、适形调强放疗（IMRT）、容积弧形旋转调强放疗（VMAT）及实体肿瘤的化疗、抗血管生成治疗、免疫治疗和分子靶向治疗，发表肿瘤学科研论文26篇，SCI收录5篇。在肺癌的分子机制和免疫微环境方面有深入的研究，共承担了中国临床肿瘤学会和襄阳市科技局资助的科研项目3项，获襄阳市科技进步一等奖、二等奖和三等奖各1项。
门诊时间：每周一上午8:00-12:00（南院区）
