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临床试验中,如何判断SUSAR?

2023-11-0713715


一、SUSAR的定义

可疑且非预期严重不良反应(suspected unexpected serious adverse reactionSUSAR),是指同时满足相关、严重和非预期不良事件

二、SUSAR的三大特征

一)严重性(serious:严重性是GCP法规的定义,指在任何剂量下发生的不良医学事件:1)导致死亡;2)危及生命(指即刻存在死亡的风险,并非是指假设将来发展严重时可能出现死亡);3)导致住院或住院时间延长;4)永久或显著的残疾/功能丧失;5)先天性异常或出生缺陷;6)其他重要医学事件(可能不会立即死亡、危及生命或住院,但需要采取医学措施以预防上述情况的发生,例如超敏反应早期)。

非预期的(unexpected

1. 定义非预期是指以前观察到,而不是根据药物的药理学特性来推测是否可能发生。比如,疫苗基本都有过敏、发热的可能,但不能在临床试验一开始就把过敏和发热作为已知的风险,而是要在临床试验中的确发生了,且发生了多例后做一个汇总分析,认为其是已知风险后,我们才能将其写入研究者手册(Investigator's brochureIB)的安全参考信息(reference safety informationRSI)部分,作为预期的风险来识别。

2. 判定标准临床试验中发生的不良事件(adverse event, AE )预期性的判定要参考研究者手册中(IB)中的安全性参考信息RSI部分。(对已经上市的药品,其预期性的判定需要参考药品说明书中的不良反应、禁忌、注意事项等章节。)

术语

产品阶段

参考文件

预期/非预期

研发

研究者手册(IB)中的RSI

已上市

说明书

注意:如果一个AERSI中描述的一致,则被认为是预期的。

如果一个AE其特异性、严重程度、后果、频率和RSI中所用的术语或描述不一致,则被认为是非预期的。

如果不能确定一个AE是预期的还是非预期的,则该AE应按非预期处理。

RSI中列出的SAE

个例报告中的可疑SAE

特异性和/或严重程度视为非预期

急性肾衰竭

间质性肾炎

特异性

肝炎

暴发性肝炎

严重程度

脑血管意外

脑血栓栓塞

特异性

剥脱性皮炎

史蒂文斯-约翰逊综合征

严重程度和特异性

肝脏功能检查值短暂升高

肝脏功能检查值升高持续数月

严重程度

高血压

高血压危象

严重程度

带状疱疹

多发性皮肤带状疱疹

严重程度

脓毒症

感染性休克

严重程度

室上性心律失常

房颤

特异性

三)相关性即药物与不良事件至少存在合理的可能性,因果关系无法排除。申请人与研究者任何一方认为相关,即判定为相关。

许多词被用于描述药物与不良事件因果关系的程度,但目前尚无一个标准的国际规则。以下以五分法为例,列出相关性判定的一般方法。


时间相关性

是否已知

去激发

再激发

其他解释

肯定有关

+

+

+

+

-

很可能有关

+

+

+

-

可能有关

+

±

±?

±?

可能无关

-

-

±?

±?

肯定无关

-

-

-

-

+

+表示肯定或阳性;-表示否定或阴性;±表示难以判断;?表示不明。

二、SUSAR举例

某受试者服用研究药物后出现高血压危象,并因此住院,研究者认为高血压危象与研究药物相关。那么这个事件是不是SUSAR呢?我们来看看是否同时满足严重性、相关性和非预期性。

严重性:满足。依据:住院

相关性:满足。依据:研究者判定为“相关”。

非预期性:满足。依据:翻看IB中的RSI,高血压虽然在RSI列表中,但高血压危象和高血压的描述显然不同,严重性明显增加。

图片1.png 

以健康受试者为对象的I期临床试验,研究者手册中往往没有RSI列表。这时,我们认为所有不良事件均为非预期。

在肿瘤I期临床试验中,IB中开始没有RSI,所有SAE应为非预期。随着SAE例数的增加,经过汇总分析后,认为某SAE是已知风险后,我们就可以将其写入IBRSI部分,作为预期的风险来识别了。

参考文献:

1. E2A:临床安全性数据的管理:快速报告的定义和标准》

2.《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》

 

 

GCP机构办  程瑾

2023117

 


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